肺癌是我国发病率和死亡率率均居首位的恶性肿瘤，骨骼是肺癌远处转移最常见的部位，骨转移及其导致的骨相关事件（SRE）将严重影响患者生存期和生活质量。随着首款RANKL抑制剂地舒单抗在国内上市，肺癌骨转移患者有了更好的治疗选择。中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授为大家分享肺癌骨转移治疗的最新进展。肺癌骨转移患者预后差，骨保护理念应运而生
李峻岭教授：肺癌骨转移的发生率大约为10%~15%，并且发生几率可能会随生存延长而增加。一些影像学检查手段如PET-CT、核磁共振（MRI）、骨扫描（ECT）等，可以帮助发现一些早期无明显症状的骨转移。既往肺癌骨转移后，患者的中位生存时间将明显缩短，大约为6个月~10个月，经过治疗后1年生存率也仅为40%~50%。肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端，发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%。脊柱和股骨属于承重骨，一旦出现骨转移，将严重影响患者的生活质量。
近年来，随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的5年生存率逐渐提高，例如，对于ALK阳性肺癌，目前经过治疗后大约50%的患者生存时间可以超过5年。但是，在患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件的风险亦随之增高。骨转移常常预示着患者生活质量的下降和生存期的缩短。研究显示，46%的肺癌骨转移患者并发骨相关事件。肺癌骨转移患者一旦发生骨相关事件，将显著缩短患者生存期。若合并严重骨相关事件，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存期将进一步缩短，而且骨转移所带来的骨痛及相关治疗带来的痛苦，严重影响患者的生活质量。因此，在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移、骨相关事件尤为重要。基于此，“骨保护”理念应运而生。
全身治疗+局部治疗，肺癌骨转移患者的综合治疗策略
李峻岭教授：治疗肺癌骨转移的目标是提高生活质量、延长生命、缓解症状及心理痛苦、预防或延缓病理性骨折等骨相关事件。在治疗前，我们要对患者进行一个整体的评估。由于肺癌出现骨转移时即为全身性疾病，应采取以全身治疗为主的综合治疗方案，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。这些治疗方案可作为肺癌的抗肿瘤治疗方式，此外，合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状。
对于晚期肺癌或转移性肺癌，个人认为应当首先解决患者最为紧迫的问题，这一策略的优先级甚至高于全身治疗。例如，我们应及时处理承重骨发生骨转移所致的压缩性骨折、长骨骨转移所致的压缩性骨折，以防对患者未来行走造成更加不利的影响。其中，手术治疗推荐用于治疗孤立性的骨转移灶，放射治疗也是有效的局部治疗手段。另外，一些骨改良药物，如地舒单抗和双膦酸盐，无论患者是否有相应症状，其在预防骨相关事件发生方面，均可使患者从中受益。此外，对症止痛治疗亦可以明显改善患者的生活质量。因此，就整体而言，我们应根据患者的机体状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围（临床分期）和发展趋势，采取多学科综合治疗模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，使得患者从治疗中得到最大获益，延长生存期，改善生活质量。
首个RANKL抑制剂，骨改良药物地舒单抗带来多维获益
李峻岭教授：地舒单抗是第一个精准靶向的RANKL抑制剂，用于预防实体瘤骨相关事件的全人源单克隆抗体。其作用机制比较独特，靶向RANKL-RANK-OPG轴，通过阻断RANK和RANKL的结合来抑制破骨细胞的活性，减少骨质吸收，促进骨重建，降低骨折的发生率，因此，地舒单抗是真正意义上的一种骨靶向药物。
来自一项大型Ⅲ期临床研究[1]的数据表明，与唑来膦酸相比，地舒单抗能够延长骨并发症的发生（21.4个月 vs 15.4个月，HR=0.81，P=0.017），可显著降低15%骨并发症首发和再发风险（HR=0.85，P=0.048），可显著延长NSCLC骨转移患者的中位OS达1.5个月（HR=0.78，P=0.01），可延长肺鳞癌患者的中位OS达2.2个月（P=0.035）。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中均推荐地舒单抗用于肺癌骨转移的治疗。此外，地舒单抗可以通过皮下注射，使用更加方便，尤其是在疫情期间，患者不方便来医院输液，可以在院外接受皮下注射。
免疫治疗联合地舒单抗，肺癌骨转移治疗的新希望
李峻岭教授：目前在临床实践中，双膦酸盐类药物可以和常规抗肿瘤治疗，如化疗、靶向治疗、放疗、放射性核素治疗和手术治疗联合使用。随着免疫治疗在临床的广泛应用，对于骨转移患者，在临床实践中也会考虑免疫检查点抑制剂联合双膦酸盐类药物治疗。相比双膦酸盐类代表性药物唑来膦酸，地舒单抗能够为患者带来更好的获益。因此，理论上而言，免疫治疗可以联合地舒单抗用于骨转移患者。从既往国外报道的数据来看，一项观察性研究[2]的结果表明，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期与地舒单抗联用免疫治疗（PD-1和CTLA-4抑制剂）的时间呈正比，即联用时间越长，患者的总生存期越长（见图1）。
图1.NSCLC患者的总生存期与地舒单抗联用免疫治疗的时间呈正比
总而言之，对于肺癌骨转移患者，我们应当在抗肿瘤的同时采取局部治疗的方案，控制骨转移相关症状，以预防或延缓SRE，改善患者生活质量，延长生存时间。首个RANKL抑制剂地舒单抗为骨转移患者带来了更好的选择，免疫治疗联合地舒单抗疗效初步得到验证，期待未来能有更高级别的循证医学证据，使之惠及更多患者。
[1] Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with Denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829.
[2] Liede A, Hernandez RK, Wade SW, et al. An observational study of concomitant immunotherapies and Denosumab in patients with advanced melanoma or lung cancer. Oncoimmunology. 2018 Sep 5;7(12):e1480301.
